Zöliakie

Klinische Bedeutung

Zöliakie ist eine systemische Autoimmunerkrankung, bei deren Entstehung genetische Prädisposition eine große Rolle spielt. Sie kann sich auf verschiedene Organsysteme erstrecken. Die Prävalenz der Erkrankung wird auf etwa 1 % geschätzt, wobei Experten von einer hohen Dunkelziffer nicht diagnostizierter Fälle aufgrund „untypischer“ oder leichter Symptomatik ausgehen. Zöliakie wird durch die Aufnahme von Gluten ausgelöst, das etwa 90 % des Proteingehalts vieler Getreidesamen ausmacht. Die Erkrankung manifestiert sich am häufigsten in einer schweren Entzündung und Schädigung der Dünndarmschleimhaut (Enteropathie). Zusammen mit der daraus resultierenden Störung der Nährstoffabsorption ergibt sich ein weites Spektrum klinischer gastrointestinaler und nicht gastrointestinaler Symptome (u. a. chronische Diarrhoe, Erbrechen, abdominaler Schmerz, Krämpfe, Minderwuchs, Gewichtsverlust, verspätete Pubertät, Fehlgeburten, Anämie und Osteoporose). Darüber hinaus kann es zu einem chronischen Hautausschlag in Form der Dermatitis herpetiformis Duhring kommen. 

An der Entstehung der Zöliakie sind sowohl genetische Komponenten (insbesondere die Allele, die für die Oberflächenrezeptoren HLA-DQ2 (HLA-DQ2.2 und -DQ2.5) sowie HLA-DQ8 kodieren) als auch Umweltfaktoren beteiligt. So wird die für Zöliakie typische Enteropathie durch eine Überreaktion des Immunsystems auf bestimmte Glutenbestandteile, speziell auf das sogenannte Gliadin, ausgelöst. Gliadin kann im Dünndarm nur partiell verdaut werden. Weist das Darmepithel, wie bei Zöliakie-Patienten typisch, Lücken auf, können die dabei entstehenden Gliadin-Fragmente (Peptide, bestehend aus 33 Aminosäuren, 33-mer) die Darmbarriere passieren und in das darunterliegende Bindegewebe gelangen. Das Enzym Gewebstransglutaminase (tTG) modifiziert (deamidiert) dort an spezifischen Stellen der Gliadinpeptide die Aminosäure Glutamin (Q) in die Aminosäure Glutamat (E). Bei entsprechender genetischer Prädisposition führt diese Modifikation zu einer immunologischen Reaktion. Durch Aktivierung der B-Zellen werden Antikörper gegen die  deamidierten Gliadinpeptide und gegen die körpereigene Gewebstransglutaminase produziert. Zusätzlich sezernieren T-Zellen proinflammatorische Cytokine, die eine Entzündungsreaktion im Gewebe auslösen. Infolge der immunologischen Überreaktion und der Entzündung des Dünndarmepithels kommt es schließlich zum Zelltod der Enterocyten, einer Rückbildung der Darmzotten (Atrophie) und Verbreiterung der Darmkrypten (Hyperplasie). Die derart geschädigte Darmschleimhaut ist nicht mehr fähig, genügend Nährstoffe aus der verdauten Nahrung aufzunehmen und in den Blutkreislauf zu überführen.

Diagnostik

Gemäß der Leitlinie der European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN; Husby et al., 2020) sollten Patienten mit entsprechenden Symptomen zuerst auf Anti-tTG-Antikörper (IgA) sowie Gesamt-IgA-Antikörper getestet werden, da diese besonders spezifisch und sensitiv sind. Bei Vorliegen eines Anti-tTG-IgA-Titer größer als das Zehnfache der Antikörperkonzentration des oberen Normalbereichs (10x upper limit of normal; > 10x ULN) kombiniert mit einem positiven Ergebnis für Anti-Endomysium(EmA)-IgA in einer zu einem späteren Zeitpunkt entnommenen Probe kann auf eine ansonsten zur Diagnosesicherung notwendige Biopsie verzichtet werden. Darüber hinaus wird in den Leitlinien auch auf den zusätzlichen Nutzen zöliakiespezifischer IgG-basierter Tests hingewiesen, wie z. B. Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen deamidierte Gliadinpeptide (DGP). Liegt ein genereller IgA-Mangel vor – ein Zustand, der überdurchschnittlich häufig bei Zöliakie-Patienten beobachtet werden kann – gelten vor allem Anti-DGP-Antikörper (IgG) als wichtige alternative Indikatoren für eine Zöliakie. EmA, deren Zielantigen die tTG ist, lassen sich im IIFT sowohl auf Gewebeschnitten der Primatenleber, des Primatenösophagus oder des Primatendarms nachweisen. 

Für den Nachweis von Antikörpern gegen Gewebstransglutaminase, Endomysium sowie deamidierte Gliadine bietet Euroimmun sowohl unterschiedliche ELISA, EUROLINE und ChLIA als auch IIFT an. 

Der molekulargenetische Nachweis der für die heterodimeren Oberflächenrezeptoren HLA-DQ2 (HLA-DQ2.2 und -DQ2.5) sowie HLA-DQ8 kodierenden Allele nimmt eine wichtige Stellung in der Diagnose der Zöliakie ein. Obwohl es sich um wenig spezifische Marker handelt – auch etwa 50 % der gesunden Bevölkerung sind positiv für HLA-DQ2.2, -DQ2.5 und/oder -DQ8 – dient die Abwesenheit dieser Risikofaktoren als wichtiges Ausschlusskriterium. Der negative prädiktive Wert liegt bei nahezu 100 %. Wird folglich bei einem Patienten weder HLA-DQ2.2, -DQ2.5 noch -DQ8 nachgewiesen, kann eine Zöliakie mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden. Der EUROArray HLA-DQ2/DQ8 Direct und der EUROArray HLA-DQ2/DQ8-h Direct wurden speziell für die sichere Bestimmung der krankheitsassoziierten HLA-DQA1- und HLA-DQB1-Allele, die für die Untereinheiten von HLA-DQ2.2, -DQ2.5 sowie -DQ8 kodieren, entwickelt.

Informationsmaterial

Testsysteme für die Zöliakie-Diagnostik